Bonifacio VIII se enfrentó al contrincante equivocado: Felipe IV de Francia. Decirle a este rey que el obispo de Roma tenía no sólo la autoridad espiritual sino también la temporal era como decirle a los caballeros franceses que no era buena idea cargar de esa manera contra las filas de piqueros flamencos. En la bula Unam sanctam, publicada en 1302, Bonifacio estableció que no había salvación fuera de la obediencia al papado, que los reyes estaban sometidos al poder espiritual de Roma.
Se atribuye a Gilles de Rome (Gil Romano), obispo de Bourges y antiguo profesor de la Universidad de París, la redacción de Unam sanctam. En 1301 había publicado De summi pontificis potestate: en Unam sanctam se copian fragmentos enteros de este tratado.
Felipe el Hermoso envió a su sicario Nogaret para ajustar cuentas con Bonifacio. Los franceses vapulearon al pontífice en Agnani. Un mes después, Bonifacio VIII moría humillado, no a causa de las heridas físicas sufridas, sino de las psicológicas. El rey francés no podía permitir que el nuevo papa fuera tan pendenciero y pugnaz como Bonifacio; consiguió que fuera elevado al pontificado un cardenal francés y le obligó a trasladar la residencia papal a Aviñón.
El conflicto entre Felipe el Hermoso y Bonifacio VIII había empezado años antes cuando el rey quiso cobrar impuestos a los eclesiásticos. El papa le criticó en la primera de sus bulas, Clericis laicos. Después de Agnani, Felipe seguió necesitando más y más dinero, pues gastaba como un marinero borracho. En 1307 decidió acabar con los principales banqueros de Europa, los templarios, a los que hizo acusar de herejía, de adorar a no se sabe qué Bafomet o Mahomet.
Dante criticó la humillación sufrida por el papa ("veo en Anagni entrar la flor de lis, y en su vicario hacer cautivo a Cristo"), pero no fue menos crítico con la bula Unam sanctam. Escribió Monarchia, tratado que defendía la separación de los poderes temporal y espiritual, de Iglesia y Estado. Bonifacio VIII y la Iglesia tuvieron que ceder ante el todopoderoso rey de Francia, pero no ante un escritorzuelo florentino. La lectura de Monarchia estuvo prohibida hasta el siglo XIX: en ese momento, Roma era la capital de Italia y el papa sólo señoreaba unos pocos kilómetros cuadrados alrededor de la basílica de San Pedro.
